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技术支持

实验动物的肿瘤学特点

时间:2015-08-31来源:本站作者:玉研仪器

  (一)不同种属动物

  1.灵长类动物:从种系发生上看,非人灵长类实验动物与人类的亲缘关系最近,它们也会发生各种形态上和生物学性质上与人的肿瘤相似的病变。已知,它们的肿瘤发病率与动物的种属、性别、年龄及捕养的时间有关。在实验室条件下,猕猴的自发性肿瘤发病率较高。在动物园内,猕猴的肿瘤发生率约为1%。在老年灵长类动物中,以上皮性肿瘤和恶性淋巴瘤为最常见,脑肿瘤则少见。常用中子或质子射线照射加以引发,可以获得猕猴的颗粒细胞性。据报导,猫猴和狨猴也会发生淋巴细胞性。原生灵长目动物肿瘤性疾患的敏感性。特别是对化学致癌物的敏感性,较之类人猿种属为高。

  2.大型实验动物:这里包括家畜。这些动物肿瘤发病率随种属而异,例如雌犬常发生乳腺肿瘤,母牛则否。但雌犬所发生的此种乳腺肿瘤与人的表现不同。前者是混合型的,不仅包括上皮性成分,还包含有骨和软骨等组织。猪常发生肾母细胞瘤,家犬、家猫、马、羊、牛等则否。马倾向于发生阴茎癌,羊和牛则会发生肝癌。家犬、马和牛的黑色素瘤较之家猫、羊和猪为多见。Hereford种牛则会生眼结膜的上皮细胞癌。

  3.小型实验用哺乳动物:这里主要指啮齿类实验动物。首先强调在实验肿瘤学研究中使用小鼠的Slye氏(1922)指出:小鼠的肿瘤,无论在组织发生上、临床过程上以及组织形态学上都与人类肿瘤有相似之处。后来,由Little氏等培育出近交系小鼠后,在实验肿瘤研究中广泛应用各种高癌和低癌品系小鼠进行研究。

  大鼠也广泛地应用于肿瘤研究的许多领域之中。它的体形较大,供给的组织较多,便于进行手术、注射等实验操作。但是,它们的自发性肿瘤的总的发病率过远较小鼠为低。例如,大鼠通过肝癌颇为少见。然而,大鼠的肝脏对于致癌剂的作用却是很敏感的,已通过大鼠肝癌的研究积累了大量有关肝癌病因学、发病学和分子生物学方面的资料。再如,大鼠的的发病率也低,而且白血病发病大鼠多数颗粒细胞型的,而小鼠的白血病以淋巴细胞型为多见。

  金黄地鼠在下列各方面常被用于抗癌研究之中:如研究致癌的脱氧核糖酸病毒,利用其颊囊移植肿瘤等。

  豚鼠曾被认为是很少发生肿瘤的实验小动物。但是,近年来的研究发现,它们也会自发多种肿瘤,根据Dawe氏等(1973年)列举的数字得知,已经观察到的豚鼠肿瘤也有29种之多。其中,以支气管乳头状腺瘤和白血瘤为最多见。后一肿瘤还曾经被连续移植传代成功。投用脲酯后也曾引发豚鼠肿瘤。三年龄以下的豚鼠发生的肿瘤易于转移,但幼年豚鼠其肿瘤的发病率不高。

  4.鸟类:这一类实验动物所发生的肿瘤以其病毒病因引人注目,特别是造血系统和间叶组织的肿瘤其病毒病因已较明确。鸡群中所发生的由疱疹类病毒引致的 Marek氏病引起的肿瘤学者的很大兴趣。因为,它作为一个实验模型,可与人类的Burkitt氏淋巴瘤、猴的淋巴瘤、蛙的Lucke氏肾癌等相类比。

  鸡和其它鸟类对肿瘤病毒的研究具有极高的实用价值。为此,日本目前大力开发鸡的SPF化,除去已知的白血病病毒(必要时除去马来克氏病毒,即把SPF鸡在乙烯基隔离器连续2代饲养,使鸡确实达到SPF化);研究它们对白血病、肉瘤病毒等毒株的感受性,和抗清对马来克氏病毒受性的遗传;研究解决有关内源毒的遗传性控制;开展品系内可移植实验的近交品系和有关鹌鹑、鸭子、野鸡等鸟类的SPF化。

  5.两栖类实验动物:蛙所发生的Lucke氏肾腺癌是研究较多的肿瘤。它是由至少四种病毒所引起的。这一类实验动物在细胞和体液免疫方面具有一些特征。因此,为了研究免疫抑制状态在肿瘤(如淋巴网状系统肿瘤)发生中的作用,使用两栖类动物是有用的。另外,两栖类动物的无毛而光滑的皮肤为皮肤肿瘤的姓和发展的研究提供了有用的。另外,两栖类动物的毛而光滑的皮肤为皮肤肿瘤的发生和发展的研究提供了一个与人的情况更为接近的实验模型基础。

  6.鱼类:除了软骨鱼类,其它种属的鱼自发性肿瘤并不少见。鱼类肿瘤的病毒病因并不重要,但是已经发现鱼群肿瘤的发生具有区域性和流行,说明可能有某种传染病因在起作用。鱼类,作为一种实验动物,对化学致癌物颇为敏感,例如黄曲霉素或二甲基亚硝胺可引发鱼(尤以鳟鱼)的肝脏肿瘤和肾母细胞瘤。因此,鱼是测试环境致癌因素的敏感对象。北方狗鱼的淋巴瘤也被视为研究人的相应肿瘤的用模型。通过鱼种间杂交而形成的杂种就能自发地和大量地反应肿瘤,如将中美洲的两种热带鱼——剑尾鱼(Xiphophorus Helleri)与阔尾鱼(Platypoecillus Maculatus)进行杂交或进一步将其杂交第一代(F1-hybrid)与剑尾鱼回交,就可以产生自发黑色素瘤的带瘤杂种。

  (二)不同类型的实验动物

  1.近交系实验动物:应用这一类型实验动物的肿瘤研究者,主要着眼于实验动物肿瘤方面的遗传性状。不同近交品系动物的有着不同的遗传性状,其自发瘤发生率有明显的不同,对同一致癌物质的敏感性也往往不同。因此,为了不同的肿瘤研究需要,可以选用在肿瘤学上具有不同的遗传性状特点的近交系动物进行研究。

  近交系动物的自发瘤的发生率高低不等,有一些高癌系小鼠,只要活到一定的年龄,无需任何外加的处理,几乎可以100%地自然发生白血病、肺癌或等恶性肿瘤,从而证明了癌症是可以遗传的。同样,也可以通过遗传学的方法培育出对致癌因此敏感性高或低的动物品系来,说明诱发肿瘤的发生相当程度上也取决于动物的遗传组成。这些高癌品系的动物是肿瘤学研究的有用工具。例如,C3H近交系小鼠是一种高发的品系,其体内有一种病毒即乳汁因子,可以通过授乳而传给子代,CH3雌鼠在乳汁因子和激素(多次妊娠)的作用下极易发生乳腺肿瘤;而C57黑色小鼠是极少患乳腺肿瘤的低癌系小鼠,乳汁因子在其体内甚至不能生存繁殖,因此即使乳汁因子去感染它也不能致癌。如果用C57黑雄×C3H雌鼠杂交的方法,把C57黑的基因引扩C3H雌鼠的杂交后代中,也能使后者体内原有的乳汁因子趋于死灭。用病毒、射线或激素都很容易使C3H小鼠发生乳腺肿瘤。近年来也发现Snell氏近交系小鼠易患肺腺癌,而C57黑小鼠易患肺心血管疫病,如使这些小鼠长期吸入纸烟的烟,则在前者肺腺癌发生率高且出现很早,而在后者仅小肺血管病变比对照组增多,但未能诱发出肺癌。这说明相同的外因作用于不同基因型小鼠时,产生了完全不同的结果。

  由于不同近交品系动物的遗传性状各不相,研究者可以选择其不同的品系特点进行各种肿瘤学研究,例如为了研究遗传因素在某种肿瘤(如)发病中的作用,需要选用高(乳腺)癌系小鼠,并与低(乳腺)癌系小鼠进行对比。为了获得某种病毒引发的肿瘤,就要选用对这一病毒具有敏感性的近交品系动物。为检定某种可疑致癌物的作用,常要选用中等肿瘤发病率的近交系动物(如SWR系小鼠)。在某些快速检定的情况下,也要选用高肿瘤发病率的近交品系动物(如A系小鼠,Sprague-Dawley系大鼠)。

  在实验肿瘤学研究的各个领域中,只要以实验动物为对象,绝大多数以使用近交系动物为宜。这样做,便于实验设计,使动物实验结果准确、均一、经济、有可能重复再现等。实验肿瘤学研究中使用得最多的是近交系小鼠和大鼠。选用任何一个品系动物时,应先熟悉该品动物在肿瘤以及其它方面的性状特征,以利实验设计、结果分析和总结。在有关肿瘤遗传学、肿瘤移植术、肿瘤免疫学以及化学致癌研究的工作中,特别要注意各品系实验动物的遗传性状方面的特征。

  2.无菌动物和悉生动物:在实验肿瘤学研究中应用的无菌动物(GF),是指它们的体内和体表,使用现有实验室诊断技术不能发现任何寄生虫和微生物,包括一切致病的和共牺的细菌、真菌和病毒等。但是,对于经胎盘垂直传播的病毒(如小鼠白血病毒)尚未除去。还可应用悉生动物(GN)。GF和GN动物与常规带菌动物(CV)在结构和功能上有较大的差异,独具一些特点,如心、肝和肺脏较小,基础代谢率、心脏输出量以及组织的血供量都较低,免疫系统发育不良,肠蠕动和小肠上皮细胞的脱落缓慢,盲肠巨大,结肠内容物和粪便稀软等等。在利用GF、GN进行肿瘤实验时,要根据这些特点安排实验并估计到它们对实验的影响。现在已经培育成功的无菌动物有小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、家犬、家猫、鸡、火鸡、日本鹌鹑、猿猴、狒狒、猪、羊、山羊、小牛和小马等。

  1972 年Pollard氏发现,在GF、GN小鼠和大鼠中,某些类型的癌的发病率下降了。在CV大鼠极为罕见的前列腺癌,在GF大鼠却很常见,为人类前列腺癌的研究工作提供了一个有用的疫病模型(Pollard,1973年)。GF大鼠和小鼠所发生的恶性肿瘤几乎全部发生在内分泌系统或受激素作用的组织。这可能是由于GF和CV在内分泌系统的功能活动上有差别的缘故(Nomura氏等1973年,Einarsson氏等1974年)。无菌动物几乎不发生内分泌系统和造血系统以外性恶性肿瘤。这充分说明,存在着环境致癌因子的作用,而采用系统的无菌技术可以除去这些因子,形成一个防护屏障,使有机个体不受这些因子的危害。

  癌的病毒病因学说,可以应用无菌动物进行研究而予以检验。在化学引癌过程中,实验动物体内的菌群能影响致癌过程。此种影响包括:产生或破坏致癌物,干扰机体对致癌物的解毒功能,改变致癌物质的分子结构从而影响它们被机体吸收的过程以及加快肠道的排空速度而影响致癌物的吸收等等。人的结肠癌的发生与环境因素密切相关。因此,肠道菌群与进入肠道的环境中物质的关系值得研究。已知:口服苏铁素,对GF大鼠无致癌性,而CV大鼠对这一物质的反应则相反。CV大鼠肠道中的菌群能将这一物质转移为致癌物,从而引起结肠的和其他类型的癌(Spatz氏等1965年)。

  3.无胸腺裸体小鼠和大鼠:裸鼠已在肿瘤移植术、癌的病因学、癌的实验治疗学、癌的免疫学、癌病毒学以及化学致癌研究等实验肿瘤学研究的许多领域得到了应用。

  裸鼠是一种独特的纯系动物。例如裸小鼠,就其基因型而言,它们带有等位基因的nu/nu,其表现型则为:全身无毛,先天性无胸腺,T淋巴细胞缺失,细胞免疫机能缺陷,对异体移植物几乎无免疫排斥反应,可接受异系、异种肿瘤移植等。所以,它在实验肿瘤研究中已被广为应用。这也是实验动物科学的开发研究成果为抗癌研究提供了一种极有价值的实验材料,大大促进了肿瘤学研究的进展。

  1968 年Flanagan首先报导了裸体小鼠,1968年Pantelouris报告此种动物表现为先天性胸腺缺失,展示了免缺陷动物的研究和应用。 Rygaard和Povlesev二氏在1969年将人类肿瘤异种移植于裸鼠时,首次获得成功,其肿瘤组织在移植后不仅存活,而且继续生长,并于2~3周后,形成很大的瘤块。此前,人类肿瘤的异种移植基本上是不可能成活的;或者是要在某种特殊处理条件下(如实验动物先受放射线照射,可地松处理,胸腺摘除,投与抗T细胞抗体等)偶然得以成活。此后,相继已有许多学者移植成功,并证明此种小鼠是研究人体肿瘤的一种较理想的实验动物,有人认为是活的试管。自 1969年以来,国外已建立了可移植性人体肿瘤数百种,这些瘤株除了能防止由传代而伴随的肿瘤组织形成学退化外,还能保持原代细胞的各种功能,如胃癌细胞产生的粘液、恶性黑色素瘤细胞产生的黑色素、肝癌细胞产生的甲胎球蛋白等,同时在多种情况下还可显示各种肿瘤所产生的激素,加上其对治疗实验、化疗及放疗的敏感性和临床结果的一致性,使这些瘤株成为研究抗癌药物一个较为理想的工具,1983年Bodgen等用无胸腺小鼠肾囊膜内移植人体肿瘤法筛选新药,全部实验仅11天,且成功率较高。

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